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2023-07
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引文
膀胱癌（BCa）是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，盡管近年來已經(jīng)有了不少治療方式和藥物問世，但肌層浸潤性BCa（MIBC）的預(yù)后仍然很差。而淋巴轉(zhuǎn)移作為膀胱癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，常常是導(dǎo)致BCa不良預(yù)后的原因之一。
同時(shí)，有證據(jù)表明泛素化在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。然而，泛素化在BCa淋巴轉(zhuǎn)移中作用的分子機(jī)制尚未明晰。
近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林天歆教授/陳旭教授/黃健教授團(tuán)隊(duì)和精科生物李宏教授團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Death & Disease（IF=9）期刊上發(fā)表題為UBE2S interacting with TRIM21 mediates the K11-linked ubiquitination of LPP to promote the lymphatic metastasis of bladder cancer的論文。該研究通過生物信息學(xué)分析、細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)、泛素化相關(guān)實(shí)驗(yàn)和類器官建模等多種實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)人泛素結(jié)合酶UBE2S與TRIM21相互作用，通過K11-連接的泛素化降解LPP，以促進(jìn)BCa的淋巴轉(zhuǎn)移，并揭示了UBE2S是轉(zhuǎn)移性BCa的一個(gè)有效且有前途的治療靶點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)，UBE2S在BCa淋巴轉(zhuǎn)移中的高表達(dá)會促進(jìn)BCa細(xì)胞的遷移、侵襲和淋巴轉(zhuǎn)移能力，并與BCa的不良預(yù)后成正相關(guān)。機(jī)制上，UBE2S與三結(jié)構(gòu)蛋白21（tripartite motif-containing21, TRTM21）共同介導(dǎo)脂質(zhì)瘤首選伴侶（Lipoma Preferred partner, LLP）的降解，從而導(dǎo)致了BCa的上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），最終促進(jìn)了BCa的淋巴轉(zhuǎn)移。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)用三尖杉寧堿靶向UBE2S可能是一種潛在的有效減少BCa轉(zhuǎn)移的治療方法。
特別值得注意的是，在本次實(shí)驗(yàn)中，精科生物李宏教授團(tuán)隊(duì)協(xié)助構(gòu)建了患者來源的膀胱癌類器官(PDO)模型。如圖所示，課題組利用該模型進(jìn)一步證實(shí)UBE2S靶向抑制藥物三尖杉寧堿的藥效。
（A）親代腫瘤和PDO的H&E染色的代表圖和類器官的明場圖像；（B-E）不同濃度的三尖杉寧堿處理BCa類器官96小時(shí)后的明場圖像(B)，EDU測定法測量的細(xì)胞周期S相情況（C）， 細(xì)胞活力的代表圖和定量分析(D)，以及N-cadherin表達(dá)的免疫熒光代表圖(E)；（F）BCa淋巴轉(zhuǎn)移中UBE2S功能的潛在機(jī)制的示意圖。
李宏教授團(tuán)隊(duì)建立了四例膀胱癌患者來源的類器官（PDO）。從功能上講，明場圖像和EdU測定都證明了三尖杉寧堿以劑量依賴的方式干擾BCa類器官的生長和增殖。此外，BCa類器官對三尖杉寧堿較為敏感，三尖杉寧堿治療組（分別為50μM和100μM）的平均抑制率分別為36%和58%，而對照組僅為5%。此外，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)三尖杉寧堿降低了間充質(zhì)標(biāo)記物N-cadherin的表達(dá)，這表明三尖杉寧堿阻斷了BCa類器官中的EMT?？傊?，這些結(jié)果證實(shí)了三尖杉寧堿在抑制人類BCa類器官生長和轉(zhuǎn)移方面的功效。
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熱評：
腫瘤轉(zhuǎn)移——特別是淋巴轉(zhuǎn)移，是BCa死亡的主要原因。臨床上，亟待闡明BCa淋巴轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并開發(fā)新的靶向治療方法。本研究中，團(tuán)隊(duì)借助多種實(shí)驗(yàn)成功揭示了UBE2S表達(dá)導(dǎo)致BCa患者不良預(yù)后的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了三尖杉寧堿有望成為靶向藥物的新治療策略。
類器官作為能夠很好還原患者腫瘤異質(zhì)性的體外3D模型，常被應(yīng)用于疾病機(jī)制探索、新藥研發(fā)、臨床個(gè)體化治療等領(lǐng)域。與傳統(tǒng)模型相比，類器官具有培養(yǎng)周期短、穩(wěn)定性高、傳遞穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，能夠有效捕獲腫瘤異質(zhì)性，從而還原患者體內(nèi)腫瘤組織真實(shí)情況，助力疾病機(jī)制探索。近年來，類器官也獲得了越來越多研究者的認(rèn)可。本篇文章也正是借助類器官模型驗(yàn)證了三尖杉寧堿對BCa進(jìn)展的療效。
精科亮點(diǎn)
精科醫(yī)學(xué)作為中國腫瘤類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，我們在類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等多種實(shí)體腫瘤。其中基于活檢組織的微量建模培養(yǎng)成功率極高，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)穿刺標(biāo)本的“一樣兩檢”（類器官藥敏＋NGS）。精科擁有自主研發(fā)的類器官培養(yǎng)技術(shù)和試劑盒，能夠有效地延長樣本保護(hù)期，擴(kuò)大地域覆蓋面。此外我們還和多家醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)和藥企開展科研、臨床和CRO服務(wù)等深度合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并參與制定中國首個(gè)乳腺類器官團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)。
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