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該研究整合了大型TNBC隊列（n = 465）的多組學(xué)數(shù)據(jù)來開發(fā)鐵死亡圖譜，系統(tǒng)地揭示了TNBC "復(fù)旦分型” 中各亞型具有不同的鐵死亡特征，其中LAR 亞型具有最活躍的鐵死亡特征，因此對鐵死亡治療最為敏感。通過多組學(xué)分析和體外實驗（細胞系、類器官藥敏實驗、小鼠模型實驗等），揭示雄激素受體（AR）驅(qū)動的 GPX4 是調(diào)控 LAR 亞型 TNBC 鐵死亡的關(guān)鍵因子，證實了 GPX4 抑制不僅可以誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡，還可以增強抗腫瘤免疫。團隊揭示了針對難治性LAR腫瘤的創(chuàng)新免疫治療組合策略，特別是GPX4抑制劑與免疫檢查點阻斷聯(lián)合治療方案療效顯著，GPX4 抑制劑與免疫檢查點抑制劑協(xié)同應(yīng)用可能是LAR亞型乳腺癌的潛在治療策略。

1. GPX4 是抑制 LAR 腫瘤鐵死亡的 GSH 代謝的潛在決定因素；

2. 對多種鐵死亡誘導(dǎo)劑的不同敏感性凸顯了 GPX4 在 LAR 腫瘤中的重要性，通過細胞、類器官層面的藥敏實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)以GPX4作為核心的谷胱甘肽代謝，在LAR亞型腫瘤起著鐵死亡核心負調(diào)控作用，可作為 LAR 腫瘤的代謝靶點；

3.GPX4抑制劑減少腫瘤生長并在體內(nèi)重新調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

1. AR是LAR腫瘤中GPX4表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，AR 與 GPX4 啟動子結(jié)合并驅(qū)動其表達；

2. AR 在調(diào)節(jié)鐵死亡中的雙重作用表明，AR既可以促進GPX4的表達式協(xié)助細胞逃避鐵死亡；也增加與“鐵死亡”相關(guān)的不飽和脂質(zhì)的合成。這也是AR受體抑制劑在LAR亞型治療效果不佳的原因。對于 LAR患者靶向GPX4是比靶向AR更好的策略。

1. GPX4抑制劑減少腫瘤生長并在體內(nèi)重新調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，抑制 LAR 腫瘤中 GPX4 的表達可顯著促進鐵死亡，降低腫瘤生長，并觸發(fā)腫瘤微環(huán)境獲得炎癥表型；

2. GPX4 抑制劑聯(lián)合 ICB 對生物學(xué)特征類似于 LAR 的腫瘤有效，GPX4抑制劑與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)用實驗中證實了該聯(lián)用策略的顯著治療效果，且該結(jié)論在外部免疫治療隊列中得到驗證。

本項研究在腫瘤鐵死亡研究和TNBC臨床治療領(lǐng)域均具有重要意義。本文提出通過多組學(xué)融合分析全面揭示鐵死亡特征和鑒定關(guān)鍵調(diào)控因子的思路，是研究腫瘤鐵死亡的新模式。本文團隊借助了患者來源的乳腺癌類器官進一步證明了LAR腫瘤細胞對GPX4抑制劑具有更高的敏感性，也體現(xiàn)出對于類器官技術(shù)的高度認(rèn)可。

類器官具有擬合度高、培養(yǎng)周期短、傳代穩(wěn)定、易自動化等優(yōu)勢，是科技部發(fā)布了“十四五”國家重點研發(fā)計劃的6個重點專項之一。作為能真實反映患者遺傳學(xué)與組織學(xué)特征的優(yōu)秀模型，類器官近年來由于其本身極高的創(chuàng)新性，已成為疾病研究、新藥開發(fā)領(lǐng)域最受矚目的模型，深受基金項目申請和高分雜志的青睞，使用類器官發(fā)表文章及申請國自然都是很有優(yōu)勢的。