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原發(fā)性肝癌（PLC）是全球第二大致命惡性腫瘤，發(fā)病率不斷上升，且PLC具有特異性，患者常常需要個體化治療。由于缺乏可重復(fù)的人體模型評估藥物有效性，肝癌的治療發(fā)展受到阻礙。近年來，以類器官為代表的3D培養(yǎng)技術(shù)為再現(xiàn)人體內(nèi)環(huán)境的真實模型成為可能。今天，就由小編帶大家學習Human Primary Liver Cancer -derived Organoid Cultures for disease modelling and drug screening，一起探究患者來源肝癌類器官成為疾病模型和藥篩平臺的潛力。

研究成功建立了多種類型的PLC患者的類器官，包括常見的三種類型：肝細胞癌（HCC）、膽管癌（CCC）、肝細胞膽管癌（CHC）。PLC類器官與原代腫瘤具有高度的一致性，保留了原代腫瘤的組織結(jié)構(gòu)、基因表達和基因組突變圖譜特征，長期培養(yǎng)后也可得到保持。利用類器官建立的異種移植模型（PDX）研究表明，PLC類器官的致瘤潛能、組織學特征和轉(zhuǎn)移特性也在體內(nèi)得到了保留。PLC類器官適用于生物標志物鑒定和藥物篩選測試，利用所構(gòu)建的類器官進行抗腫瘤藥物敏感性檢測，驗證了肝癌類器官可作為藥物篩選的平臺。因此，PLC類器官模型在進一步理解肝癌生物學和開發(fā)針對該疾病的個性化醫(yī)學方法方面具有廣泛的實用性。

與正常肝細胞構(gòu)建的類器官相比，肝癌類器官表現(xiàn)出顯著不同的組織學和的細胞結(jié)構(gòu)。類器官很好保留了原代腫瘤組織的組織學特征和腫瘤標記物。

圖1 PLC類器官在體外長期培養(yǎng)并保留原代腫瘤不同亞型的組織結(jié)構(gòu)特征

在評估特定腫瘤/分化標記物時，發(fā)現(xiàn)腫瘤樣本的表達譜與相應(yīng)的匹配組織和亞型相似，PLC類器官忠實地再現(xiàn)并維持個體患者腫瘤亞型的轉(zhuǎn)錄組學特征。由于不同的腫瘤亞型都保持在相同的培養(yǎng)條件下，這些結(jié)果表明它們的腫瘤特征是癌癥人群固有的，并且不受培養(yǎng)條件的顯著改變。

圖2 PLC類器官長期擴增保留原代腫瘤的不同亞型表達模式

比較腫瘤類器官和健康肝類器官轉(zhuǎn)錄組之間的相似性，來鑒定是否可以作為識別PLC相關(guān)的新基因或潛在/新的生物標志物，腫瘤類器官前30個上調(diào)最多的基因中，我們發(fā)現(xiàn)19個基因已經(jīng)被報道為PLC中的標記/過表達基因，其中13個已經(jīng)與預(yù)后不良相關(guān)，而其余11個基因從未與PLC相關(guān)。這些結(jié)果證明，肝癌類器官保留了腫瘤組織的特征以及具有辨別預(yù)后價值的基因突變，可用于識別新的潛在肝癌生物標志物。

圖3 類器官可再現(xiàn)起源特定組織的表達譜

圖4 類器官保留原代腫瘤的基因突變

將HCC、CCC類器官和健康肝類器官分別移植到免疫缺陷小鼠皮下。發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官有致瘤性而健康肝類器官無致瘤性。而且肝癌類器官的異種移植瘤，在形態(tài)學和組織學上與親代組織具有高度一致性。肝癌類器官在體外長期培養(yǎng)和體內(nèi)移植后，仍能穩(wěn)定地保留原代腫瘤的組織結(jié)構(gòu)，并具有致瘤性和轉(zhuǎn)移的能力。

圖5 利用PLC類器官建立的PDX模型驗證了其體內(nèi)生長和轉(zhuǎn)移潛力

對PLC腫瘤類器官系進行29種抗癌化合物的敏感性檢測，發(fā)現(xiàn)類器官對于藥物的敏感性存在差異，對大多數(shù)化合物耐藥。還發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官對于某些藥物敏感性和突變譜之間具有相關(guān)性，此外，團隊測試了ERK1/2抑制劑SCH772984在體內(nèi)抑制PLC的能力，發(fā)現(xiàn)在用藥后，腫瘤的生長顯著減緩，大多數(shù)細胞凋亡。總而言之，這些實驗證明了PLC類器官是合適的評估患者特異性藥敏的藥物開發(fā)平臺，并證實了EKR抑制劑可以對HCC和CC患者具有治療效果。

圖6 PLC類器官可作為藥物篩選和驗證有效治療靶點的平臺

精科醫(yī)學作為國內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對肝癌類器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列。我們在肝癌類器官（原位以及轉(zhuǎn)移灶）培養(yǎng)方面積累了豐富經(jīng)驗，且擁有成熟的癌組織超微量建模技術(shù)，一份微量樣本可以同時實現(xiàn)類器官建模和NGS測序，能夠在少量樣本的情況下為患者提供更多檢測服務(wù)，給臨床患者帶來更大獲益。此外，我們還和多家醫(yī)院和科研機構(gòu)開展科研和臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官微量建模、類器官鑒定、藥物敏感性檢測方法、類器官共培養(yǎng)等多個重要技術(shù)上實現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)實驗室標準。